SENSE隨筆140210
昂貴的冒險：藥物研發
執筆人：蟬
在 “處方藥物prescriptions-only medicines” 的廣告中，經常見到廠商標榜已取得「美國食品暨藥物管理局FDA」認可，即FDA approved。究竟一種新研發的藥物要取得FDA認可有多困難？而廠商研究新藥有何主要路徑呢？
〈迷人的Kaplan-Meier曲線〉
美國臨床腫瘤學會ASCO每年都會舉行盛大的學術會議，據說幾乎全世界著名研究者均會出席。會議最受注目的環節便是有關新藥研發的演講。 講者一般會展出一份包括從病理、目標、研究方法，直到臨床實驗的投影片，其實觀眾最關心的只有最後一頁：Kaplan-Meier曲線圖。
“存活分析survival analysis” 是統計學歷史上最為久遠的學門。 1662年英國紡織商人John Graunt發明著名的「生命表life table」，用以表述兩項最主要的統計數據：1）不同年齡層的死亡率；2）預期壽命。*** 此方法在人口統計學中一直沿用至今。
1958年美國統計學家Paul Meier與Edward L. Kaplan提出以生命表為基礎的「KM預測法 Kaplan-Meier Estimator」。KM預測法適用於較小的實驗組，以特定事件作為測量的起點，再與控制組相互參照，以觀測該事件對存活率的影響。****
舉例：如果想知道婚姻對壽命有何影響，應該以婚姻開始為數據起點，並按時間記錄婚後人士的存活狀況。而控制組則為未婚男女。附圖為一標準KM曲線，表示實驗組與控制組的存活率有實質落差。
“KM預測法”發明至今經過無數的改良與細緻化，現時為FDA作藥物測試時最終和最重要的實驗統計方法。
〈藥物研發的兩種方法〉
藥廠經常會令外行人覺得在謀取暴利，尤其是頑惡的疾病，專利藥物的定價可能令大眾難以負擔。但實際上開發那些藥物是極其困難和高成本的。
藥研公司的研究路徑可以分成兩大類，第一種為「理性設計rational design」，即由研究疾病的特性出發，尋求相應的救治方法。 此類方法需要花費大量時間和資源去了解疾病，如病原體的繁殖機制等等。 此方法看似合理，但往往技術上不可行。 疾病的發展與變化極複雜和快速，而專家往往連了解其成因也力有不逮，所以在實踐上有極大的局限。***
而另一個研究門徑便是「大量過濾mass screening」，這方法並沒有任何基礎理論，只是單純地將大量化合物compound與不同的疾病配對，並觀察是否有療效，即一個簡單的試錯循環。 這個研究方法的缺點是可供試驗的化合物品種不足，但好處是研發初期不用將精力枉花在了解疾病上面。
〈冒險精神〉
台灣細胞生物學家 陳良博在美國與Safi Bahcall建立了Synta藥廠。
陳氏是第一個獲得哈佛大學 “終身榮譽教授Emeritus”的華人。 他是正宗的mass screening派信徒，早在80年代，他找到資金研究前列腺癌藥物。 當年兩大藥廠 輝瑞Pfizer和默克Merck約擁有數千萬種化合物，而輝瑞只為當中的60多萬種作過濾，默克則更少。
陳氏拿著4百萬美元，在烏克蘭買下約2萬多種化學品，並買了一台頂級的過濾機械。 一般工業化學品如殺蟲劑都可以殺死癌細胞，但要找到能夠單獨針對癌細胞而不及其餘的，便需要花極多功夫。 陳氏就這樣找到一種能治療前列腺癌的化合物，有趣的是該化合物原是基輔一所大學實驗室工作人員的興趣作品，本身並沒任何實際用途。
在Synta，陳氏再以相同方法找到一種名叫elesclomol的化合物，可以透過提昇癌細胞內的銅含量令其“自焚”。但令人頭痛的是，沒辦法知道它對哪種癌細胞最有效用。
〈重重關卡〉
FDA對藥品的審批程序分為三個步驟：1）確保受試品無害；2）測試受試品是否有醫療潛能；3）測試受試品針對特定疾病是否有效。
第一階段，藥廠只需確保受試的藥物對人體無害即可。但進入次階段時，便需對藥物的療效提出一個可接受的範圍。以elesclomol為例，藥廠選擇肺癌，軟組織瘤和黑色素瘤。當中，黑色素瘤當時並沒有治療藥物，過去曾有七十多種試驗品闖關不克。
另一個難題更令人苦惱，對於根本不甚了解的藥物，如何決定測試方法呢？ 例如病人應以何途徑使用藥物，劑量為何？ 藥廠一方面想將適用範圍最大化，但另一方面則面對藥物有效性的問題。 由於通檢率相當低，整間藥廠大有可能毁於一旦。
進入第三階段，即臨床實驗，由於牽涉的病人眾多，而每位病人的實驗成本超過10萬美元，所以不可能將範圍設定得太廣。即使如此，一般小藥廠財政上也無法支撐，而大藥廠便在這個時刻扮演白武士，物色有利可圖的對象，提供財務和技術協助，換取藥物一旦獲審批後的銷售分成。
2009年2月初Synta在NASDAQ的股價為$9， 到月底elesclomol第三階段測試的結果公佈，股票下跌至$1.3。 陳氏說：「從事藥物研究的人一定要樂觀，並且要有極大的自信，因為事情發展可能會超乎想像地糟糕。」
參考：
The Treatment from 《The Best American Science and Nature Writing 2011》, Malcolm Galdwell